Najdôležitejším cieľom vedeckého výskumu zaoberajúceho sa spinálnou svalovou atrofiou je objavenie účinnej liečby. Je to veľká výzva, pretože ochorenie je zapríčinené nedostatkom proteínu kódovaného SMN1 génom.

1.    MEDIKAMENTÓZNA LIEČBA (LIEKY)

- Zvýšenie množstva funkčného proteínu SMN tvoreného génom SMN2

- Oprava génu SMN2, zostrihu 7 exónu  

- Stabilizovanie proteínu SMN a ochrana motorických neurónov pred poškodením - SMN Regulátory (PTC, Novartis)

2.    GÉNOVÁ TERAPIA pre SMN (Genzime, Genethon)

3.    LIEČBA KMEŇOVÝMI BUNKAMI (CSC)

4.    FYZICKÁ AKTIVITA (CVIČENIE) – zvýšenie svalovej sily a vytrvalosti

V súčasnosti najdôležitejšiu a najsľubnejšiu oblasť predstavuje medikamentózna liečba, objavenie lieku, ktorý bude schopný opraviť genetickú chybu, ktorá zapríčiňuje ochorenie.

 

1. LIEČBA PROSTREDNÍCTVOM LIEKOV

Zvýšenie množstva funkčného proteínu SMN tvoreného génom SMN2

U pacientov s SMA chýba alebo je mutovaný gén SMN1, ktorý kóduje syntézu funkčného proteínu SMN. U každého pacienta s týmto ochorením je prítomný SMN2 gén, ktorý sa nachádza na rovnakom chromozóme a je veľmi podobný génu SMN1. Preto sa gén SMN2 považuje za hlavný terapeutický cieľ. Gén SMN2 produkuje len malé množstvo nestabilného proteínu (ktorý predstavuje cca. 20% z funkčného proteínu SMN v plnej dĺžke). Ak by sa podarilo opraviť tento gén, bol by schopný produkovať dostatočné množstvo funkčného proteínu SMN a tým by sa spomalil, alebo zastavil proces ochorenia - atrofie svalstva.

PHENYLBUTYRATE (PBA), KYSELINA VALPROOVÁ (VPA), HYDROXYUREA a SALBUTAMOL sú zlúčeniny, ktoré zvyšujú expresiu a začlenenie 7. exónu na gén SMN2. Všetky zlúčeniny sú schopné prekročiť krvnú-mozgovú bariéru a v súčasnej dobe sa testujú v klinických štúdiách.

Najsľubnejším liekom z radu upregulátorov je REPLIGEN. Je to prvá účinná látka, ktorá bola vyvinutá špeciálne pre liečbu SMA. Mechanizmus účinku spočíva v zvýšení hladiny proteínu SMN expresiou SMN2 génu zásahom do „dozrievania“ mRNA. Výsledky z 1. fázy klinických štúdií potvrdili, že RG3039 je ľudským organizomom dobre tolerované v rôznych dávkach, nemá žiadne nebezpečné nežiadúce účinky. Z výsledkov sa tiež potvrdilo, že liečba dosiahla požadovaný bilologický cieľ (zvýšenie množstva bielkovín). Momentálne sa už plánuje 2. fáza klinických štúdií.

Oprava génu SMN2, zostrihu 7 exónu 

Využitie malých molekúl, ktoré sú schopné preprogramovať zostrih pre-mRNA prinášajú sľubné výsledky. Zostrih RNA (RNA splicing) je proces, pri ktorom sú z hlavného transkriptu (preRNA) odstránené nekódujúce úseky (intróny) a zvyšný úsek tak tvorí „zrelé“ mRNA. Modulačný zostrih SMN2 génu, predstavuje nahradenie chybného génu syntetickým RNA. Jediná dávká ICV injekcie vektoru tsRNA/ASO (oligo)nukleotidu u najťažších myších modeloch s SMA, znížilo závažnosť ochorenie a prežitie takmer o 70%. ISIS SMNRx - ISIS Pharmaceuticals (ASO) V januári 2012 spoločnosť začala 1. fázu klinických štúdií. Podľa predbežných neoficiálnych informácií sa ISIS SMRx javí veľmi účinne u všetkých testovaných pacientoch s SMA.

Stabilizovanie SMN proteínu - SMN Regulátory (PTC, Novartis)

Ochrana motorických neurónov pred poškodením

Neuroprotektívna vlastnosť zlúčenín RILUZOLU a OLESOXIME (TROPHOS), zabraňuje neurodegenerácii a urýchľuje neuroregeneráciu poškodených nervových buniek. Ich účinok spočíva jednak v ochrane mitochondrií pred oxidatívnym stresom, jednak väzbou účinnej látky na GABA-A receptory, čo spôsobuje regeneráciu už poškodených neurónov. Momentálne prebieha druhá fáza klinických testov na OLESOXIME (TRO19622), výsledky o účinnosti a bezpečnosti sa očakávajú v druhej polovici roku 2013.

Táto liečba sa však nepovažuje za samostatnú, predstavuje len doplnkovú v kombinácii s niektorými inými účinnými látkami pôsobiacich na gén SMN2.

 

2. GÉNOVÁ TERAPIA 

Génová terapia je metóda, pri ktorom sa vloží zdravý gén do buniek s poškodeným nefunkčným génom. Používa sa pritom vírus. Výsledná bunka teda nakoniec obsahuje oba gény, poškodený aj funkčný gén, ktorý plne preberá úlohu  poškodeného génu a príznaky ochorenia miznú. Hlavným cieľom terapie je zabezpečenie správnej kópie SMN1 génu. SMA je ideálnym kandidátom pre génovú terapiu, pretože ochorenie je spôsobené jediným génom SMN1.

HLAVNÉ CIELE GÉNOVEJ TERAPIE U SMA:

- nahradenie chýbajúceho SMN1 génu v bunkách

- použitie malého kúsku genetického materiálu - oligonukleotidov, na zlepšenie fungovania náhradného génu SMN2

- použitie génovej terapie na dodanie neuroprotektívnych bielkovín ako sú napríklad – rastové faktory pre motorické neuróny, zabezpečujúce lepšie fungovanie a dlhšie prežívanie motorických neurónov

Veľký počet vírusov sú dnes súčasťou mnohých laboratórnych výskumov, kde sa testuje účinnosť, bezpečnosť dopravenia genetického materiálu a prekonanie krvnej a mozgovej bariéry. V minulosti tieto vírusy neboli schopné prekonať tieto bariéry. Najsľubnejší VÍRUS AAV9 je schopný prekonať krvnú a mozgovú bariéru. Podanie jedinej dávky vírusu scAAV9-SMN spôsobilo dlhšie prežitie a výrazné zlepšenie motorických funkcií na myších modeloch s najťažšou formou SMA. Profesor Mimoun Azzouz a jeho tím z Univerzity Sheffield, sú teraz o krok bližšie k začatiu 1. fázy klinických testov na SMA pacientoch, nakoľko EMA minulý rok  vírus zaradilo do kategórie  liekov pre "vzácne ochorenia" ⇒ ORPHAN DRUG.

Najväčšiu výzvu vo vývoji génovej terapie predstavuje účinné a bezpečné nahradenie/doručenie chýbajúceho, alebo nefunkčného génu. Častou nevýhodou génovej terapie totiž je, že účinkuje iba dočasne. Preto je potrebné vykonať ďalšie experimentálne výskumy na zvieracích modeloch, ktoré obvykle trvajú veľmi dlho.

 

3. NAHRADENIE MOTORICKÝCH NEURÓNOV KMEŇOVÝMI BUNKAMI

V súčasnosti sa značná pozornosť venuje nahradeniu stratených motorických neurónov a podpore zostávajúcich nervových buniek kmeňovými bunkami. Motorické neuróny sa v mieche vytvárajú na začiatku vývoja embrya, neskôr už nevznikajú ani sa nenahrádzajú.

Vedci z CALIFORNIA STEM CELL (CSC) dokážu vytvoriť z embryonálnych kmeňových buniek motorické neuróny (MNP). CSC pre MotorGraft úspešne dokončil klinické štúdiá o účinnosti a bezpečnosti terapie kmeňovými bunkami pre liečbu SMA. FDA terapii pridelilo označenie ORPHAN DRUG. V roku 2010 FDA vydalo povolenie na začatie 1. Fázy klinických testov pre liečbu SMA. Avšak následne v januári boli klinické testy pozastavené za účelom získania ďalších dodatočných údajov.

Kým sa kmeňové bunky javia účinne pri liečbe lokálnych poraneniach miechy, ich účinnosť pri mnohých degeneratívnych ochorení (spôsobených stratou motorických neurónov) je stále nepostačujúca. Nevýhodou embryonálnych kmeňových buniek je, že v dlhodobom horizonte môžu tvoriť nádory zárodočných buniek - teratómy. Preto je potrebné vykonať ďalšie experimentálne výskumy týkajúcich sa účinnosti a bezpečnosti terapie na zvieracích modeloch. Najväčšou výzvou je vynájdenie metódy, ktorá umožní rast axónov transplantovaným motorickým neurónov.

Existujú v zásade dva zdroje kmeňových buniek: embryonálne a adultné. V Európskej Únii je práca s ľudskými embryonálnymi bunkami z etických dôvodov zakázaná zákonom. Vedci sa momentálne zameriavajú na získavanie a výskum tzv. „indukovaných pluripotentných kmeňových buniek“. Sú to vlastne preprogramované somatické kmeňové bunky, ktoré sa môžu premeniť na ľubovoľné tkanivo. 

 

4. FYZICKÁ AKTIVITA (CVIČENIE) – zvýšenie svalovej sily a vytrvalosti 

 

 

 

 

Researches:

http://www.medandlife.ro/medandlife367.html

http://www.treat-nmd.eu/sma/research-overview/therapeutic-strategies/

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2875050/

http://www.ricercasma.it/index.php?option=com_content&view=article&id=44%3Aricerca&lang=en

http://californiastemcell.com/science_preclin

http://www.asgt.org/about_gene_therapy/defined.php

http://www.muscular-dystrophy.org/research/news/3375_gene_therapy_holds_promise_for_spinal_muscular_atrophy

http://www.fsma.org/browse.php?u=Oi8vd3d3LmZzbWEub3JnL1Jlc2VhcmNoL1N0ZW1DZWxscy8%3D&b=6

http://www.fsma.org/browse.php?u=Oi8vd3d3LmZzbWEub3JnL1Jlc2VhcmNoL0dlbmVUaGVyYXB5Lw%3D%3D&b=6